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Inhibiteurs de la synthèse protéique

Thu Jan 19, 2012

La synthèse protéique correspond à la traduction (translation) de l'information génétique transmise auparavant sous forme d'ARNm, en une chaîne peptidique. L'assemblage de cette chaîne à partir des acides aminés (AA) s'effectue sur un ribosome. Le transport des acides aminés jusqu'à l'ARNm est assuré par différentes molécules d'ARN de transfert (ARNt) qui ont chacune lié un AA particulier. A un ARNt correspond une unité de code spécifique de l'ARNm (le codon, se composant de 3 bases).

En temps normal, l'introduction d'un acide aminé comporte les étapes suivantes:

1. Le ribosome s'associe à deux codons de l'ARNm. L'un (celui de gauche) est déjà lié au complexe ARNt-AA, l'AA fait déjà partie de la chaîne peptidique. L'autre (celui de droite) est prêt pour la fixation d'un nouveau complexe ARNt-AA.
2. Après cette fixation, se forme une liaison entre son AA et celui du complexe ARNt-AA voisin (à gauche). Ceci est réalisé par l'enzyme peptide synthétase (peptidyl-transférase) et a pour conséquence la dissociation de l'AA et de l'ARNt dans le complexe de gauche.
3. Cet ARNt se dissocie de l'ARNm. Le ribosome peut se déplacer le long de l'ARNm et s'intéresser au codon suivant.
4. De ce fait, le complexe ARNtAA qui était à droite, se déplace vers la gauche, et un nouveau complexe peut maintenant s'associer à droite.

Chacune de ces différentes étapes peut être inhibée par des antibiotiques appartenant à des groupes différents. Les exemples décrits proviennent tous de micro-organismes de type streptomyces, quelques aminoglycosides sont également issus du groupe des micromonospora.

1. l. a) Les tétracyclines inhibent la fixation du complexe ARNt-AA au ribosome. Elles ont une action bactériostatique et atteignent un large spectre d'agents pathogènes.
   b) Les aminoglycosides provoquent l'association d'un complexe ARNtAA incorrect, ce qui conduit à la synthèse de protéines erronées. Les aminoglycosides ont une action bactéricide. Le point fort de leur spectre d'action porte sur les bactéries Gram^-, Streptomycine et kanamycine servent principalement au traitement de la tuberculose.
   En termes de nomenclature, « ...mycine » provient d'un organisme de type streptomyces et « ...micine » par exemple gentamicine d'un micromonospora.
2. Chloramphénicol : il inhibe la peptide synthétase. Il a une action bactériostatique sur un large éventai] de germes. La molécule, assez simple, est aujourd'hui synthétisée par voie chimique.
3. Érythromycine : elle bloque le déplacement du ribosome sur l'ARNm. Elle agit essentiellement de façon bactériostatique et4 touche principalement les germes Gram⁺.

Pour l'administration orale, la base sensible aux acides se trouve sous forme de sels (par ex. stéarate) ou d'esters (ex. éthylsuccinate). L'érythromycine est bien supportée. Elle convient, entre autres, comme antibiotique de remplacement dans les cas de résistance ou d'allergie à la pénicilline. La ctarithromycine, Yaythromycine et la roxithromycine sont des dérivés de l'érithromycine avec une sensibilité plus faible aux acides et une meilleure biodisponibilité après prise orale. Les substances que nous venons de citer sont les représentants les plus importants du groupe des antibiotiques macrolides (qui renferme également la spiramycine).

La clindamycine a une action antibactérienne voisine de celle de l'érythromycine. Elle agit de façon bactériostadque principalement sur les germes Graim⁺ aérobies ainsi que des germes anaérobies. La clindamycine est un analogue chloré, semi-synthétique, de la lincomycine qui provient, elle, d'un streptomyces. Après administration orale, la clindamycine, mieux absorbée que la lincomycine, possède une action antibactérienne plus élevée et sera donc préférée. Les deux substances passent aisément dans le tissu osseux.

Les tétracyclines sont absorbées au niveau du tractus digestif, certes en quantités variables selon la substance, mais cependant presque complètement pour la doxycycline et la minocycline. Leur administration intraveineuse est rarement nécessaire. Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées, nausées) dus :

1. à un effet irritant direct de la substance sur la muqueuse intestinale,
2. à une altération de la flore bactérienne naturelle de l'intestin (antibiotique à spectre large) suivie par une colonisation par des agents pathogènes, entre autres un champignon, le candida.

La prise simultanée d'anti-acides ou de lait pour calmer les douleurs d'estomac est une erreur. En présence de cations muitivalents (par ex. Ca²⁺, Mg²⁺, A1³⁺, Fe²⁺Fe³⁺), les tétracyclines forment des complexes insolubles. De ce fait, ils sont inactivés ; la capacité d'absorption, l'activité antibactérienne et l'effet irritant sur les muqueuses décroissent progressivement. Etant donné la possibilité de former des complexes avec le Ca²⁺, la tétracycline à tendance à se déposer dans les dents ou les os en cours de croissance. Ceci entraîne une coloration irréversible des dents en brunjaune ou une inhibition réversible de la croissance osseuse. En raison de cet effet secondaire, les tétracyclines ne doivent pas être administrées à partir du 3^e mois de grossesse et jusqu'à la 8^e année de la vie. D'autres effets indésirables sont une sensibilité accrue de la peau à la lumière ainsi que des lésions hépatiques, essentiellement après administration i.v.

Le chloramphénicol, un antibiotique à spectre large est complètement absorbé après administration orale. Il se distribue de façon uniforme dans l'organisme et traverse facilement les barrières de diffusion comme la barrière hémato-encéphalique. En dépit de ces propriétés favorables, l'utilisation du chloramphénicol est très rare à cause du danger d'altérations de la moelle osseuse (utilisation par exemple en cas d'infections du SNC). Deux formes d'aplasie médullaire sont possibles :

1. Une forme toxique et réversible, dépendante de la dose et apparaissant durant le traitement.
2. Le cas échéant, une forme apparaissant après une période de latence de plusieurs semaines, indépendante de la dose et souvent mortelle.

Il faut également tenir compte de ce danger d'aplasie médullaire en cas d'administration locale, par ex. gouttes oculaires, à cause de la bonne pénétration du produit.

Les antibiotiques aminoglycosides se composent de sucres aminés reliés entre eux par des liaisons glycosidiques (voir la gentamicine C_1α, un composant du mélange de gentamicines). Ils contiennent de nombreux groupements hydroxyle et aminé qui peuvent lier les protons. Ces composés sont donc extrêmement polaires et traversent mal les membranes. Ils ne seront pas absorbés au niveau de l'intestin. La néomycine et la paromomycine seront administrées par voie orale pour éliminer les bactéries intestinales (avant une opération de l'intestin ou pour diminuer la production d'ammoniaque en cas de coma hépatique). Les aminoglycosides utilisés pour le traitement d'infections bactériennes plus sévères doivent être injectés (par ex. gentamicine, tobramycine, nétilmicine, amikacine). L'apport local de formes libérant la gentamicine est également possible dans le cas d'infections des os ou des viscères. Les aminoglycosides atteignent l'intérieur de la bactérie en utilisant les systèmes de transport bactériens. Au niveau du rein, ils s'accumulent dans les cellules du tubule proximal en empruntant un système de réabsorption destiné aux oligopeptides basiques. Les cellules tubulaires peuvent être lésées (néphrotoxicité généralement réversible). Dans l'oreille interne peut se produire une lésion des cellules sensorielles, de l'organe d'équilibration et de l'organe auditif (ototoxicité en partie irréversible).