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Médicaments antiviraux

Thu Jan 19, 2012

Les virus se composent principalement de matériel héréditaire (acide nucléique), et d'une capside protéique ainsi que dans de nombreux cas d'une enveloppe formée d'une double couche phospholipidique dans laquelle sont insérées des protéines. Les virus ne possèdent aucun métabolisme propre, mais sont multipliés par les cellules atteintes. Pour pouvoir, à titre thérapeutique, bloquer la multiplication virale lors d'une infection, on doit inhiber spécifiquement dans les cellules infectées les phénomènes métaboliques qui participent à la multiplication des particules virales.

Multiplication virale en prenant l'exemple du virus de l'herpès simplex

1. La particule virale se fixe sur la cellule cible (adsorption).
2. L'enveloppe virale fusionne avec la membrane plasmique de la cellule cible et la nucléocapside (acide nucléique + capside) pénètre à l'intérieur de la cellule (pénétration).
3. La capside s'ouvre (uncoating) ; dans le cas du virus herpès, ce phénomène se produit au niveau des pores nucléaires, et l'ADN viral parvient au noyau cellulaire ; le matériel génétique du virus va maintenant pouvoir perturber le métabolisme cellulaire.
4. Synthèse d'acides nucléiques : le matériel génétique du virus (ici de l'ADN) va être reproduit, et des ARN produits pour permettre une synthèse protéique.
5. Les protéines servent « d'enzymes virales » pour la multiplication du virus (ex. ADN-polymérase et thymidine kinase), comme éléments de la capside ou de l'enveloppe ou aboutissent dans la membrane cellulaire.
6. Les composants individuels sont assemblés (maturation) et il se produit
7. une libération des virus-filles, qui peuvent ensuite se répandre à l'intérieur ou à l'extérieur de l'organisme. Dans le cas des virus herpès, la multiplication provoque la destruction de la cellule cible ce qui déclenche les symptômes de la maladie.

Moyens de lutte antivirale propres à l'organisme

L'organisme peut interrompre la multiplication virale grâce à des lymphocytes T cytotoxiques, qui reconnaissent les cellules produisant des virus (présence de protéines virales dans la membrane) et les détruisent, ou bien à l'aide d'anticorps qui fixent les particules virales extracellulaires et les inactivent. L'activation des défenses immunitaires spécifiques est le but de la vaccination préventive.

Interférons (IFN)

Ce sont des glycoprotéines qui sont libérées, entre autres, par les cellules infectées par des virus. Dans les cellules voisines, les interférons déclenchent la synthèse de « protéines antivirales ». Celles-ci inhibent la synthèse des protéines virales en détruisant (de façon préférentielle) les ARN viraux ou en réprimant leur lecture (traduction). Les interférons n'agissent pas de façon spécifique contre un virus donné. Ils sont cependant spécifiques d'une espèce et doivent pour une utilisation thérapeutique être d'origine humaine. Les interférons proviennent par exemple de leucocytes (IFN-α), de fibroblastes (IFN-β) ou de lymphocytes (IFN-γ). Les interférons sont également utilisés pour le traitement de certaines tumeurs (leucémies à tricholeucocytes).

Antimétabolites virustatiques

Ce sont de faux constituants de l'ADN. Un nucléoside (par ex. la thymidine) se compose d'une base (ex. la thymine) et d'un sucre, le désoxyribose. Dans un antimétabolite, l'un de ces constituants est incorrect. Les nucléosides anormaux vont être activés dans l'organisme grâce à la fixation de trois résidus phosphate pour donner les inhibiteurs proprement dits.

Idoxuridine et analogues

Ils sont intégrés dans l'ADN ce qui l'endommage. La synthèse de l'ADN humain est également atteinte si bien que ces composés sont réservés à l'administration locale (ex. kératite à herpès simplex).

La vidarabine inhibe l'ADN polymérase induite par le virus plus fortement que celle de l'organisme. Elle ne sert aujourd'hui qu'au traitement local des infections à virus herpès.

L'aciclovir possède parmi les antimétabolites le plus haut degré de spécificité et la meilleure tolérance, car son activation n'intervient que dans les cellules infectées où il inhibe essentiellement la synthèse d'ADN viral :

1. La première étape de phosphorylation est accomplie par une thymidine kinase qui n'est codée que par les virus herpès simplex et varicella zoster.
2. Compte tenu de la polarité du résidu acide phosphorique, l'aciclovir triphosphate ne passe pas à travers la membrane et s'accumule dans les cellules infectées.
3. L'aciclovir triphosphate est bien accepté comme substrat par l'ADN polymérase virale : il inhibe l'activité enzymatique et conduit après introduction dans l'ADN viral à une interruption des chaînes car il ne possède pas le groupement 3'-OH du désoxyribose, nécessaire à l'accrochage d'un nouveau nucléotide.

L'intérêt thérapeutique important de l'aciclovir se manifeste en particulier lors de graves infections par les virus herpès (encéphalite, infection généralisée) ou varicella zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il sera administré par perfusion i.v. L'aciclovir peut également être utilisé par voie orale, mais l'absorption intestinale est incomplète (15-30 %). Il existe par ailleurs des formes topiques. Comme la synthèse d'ADN endogène n'est pas altérée on n'a pas à craindre d'aplasies médullaires.

Le ganciclovir sert pour le traitement par perfusion d'infections sévères par des cytomégalovirus (appartenant aussi au groupe des virus herpès). Le ganciclovir est moins bien supporté, et les leucopénies ou les thrombopénies ne sont pas rares.

La zidovudine (azidothymidine), ou plus exactement son triphosphate inhibe la transcriptase inverse. Cette enzyme est présente dans les virus HIV, responsables du SIDA, et transcrit d'abord dans les cellules infectées l'ARN viral en ADN. Cette substance est utilisée pour freiner la maladie ; une élimination des virus, c'est-à-dire une guérison, n'est pas possible. La tolérance n'est pas bonne (entre autres leucopénie). La didanosine et la wlcitabine agissent de la même manière mais présentent un autre spectre d'effets secondaires.

Le saquinavir inhibe la protéase du virus HIV. Cette enzyme découpe dans les particules virales nouvellement formées un précurseur protéique de grande taille en diverses protéines fonctionnelles parmi lesquelles la transcriptase inverse. Cette molécule en association avec d'autres virustatiques (trithérapie) a permis de diminuer la « charge virale » chez de nombreux patients.

Le foscarnet est un analogue d'un diphosphate.

L'amantadine influence spécifiquement la multiplication des virus A de l'influenza (virus à ARN, responsables de la grippe). Ces virus seront capturés par endocytose. Il est nécessaire pour la libération de l'ARN viral que les protons contenus dans l'endosome pénètrent à l'intérieur du virus. L'amantadine bloque vraisemblablement un canal protéique présent dans l'enveloppe virale et par lequel les protons peuvent pénétrer dans le virus, bloquant ainsi le phénomène d'uncoating. Par ailleurs, l'amantadine inhibe la maturation virale. Elle est utilisée à titre préventif, mais doit si possible être prise avant l'apparition des symptômes. L'amantadine est également utilisée comme antiparkinsonien.