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Substances contre les tumeurs malignes

Mon Jan 30, 2012

Une tumeur (néoplasme) se compose de cellules qui se multiplient sans tenir compte du « plan de développement de l'organisme ». II s'agit d'une tumeur maligne (cancer) lorsque le tissu tumoral pénètre en le détruisant dans le tissu sain environnant et que les cellules tumorales disséminées peuvent former dans d'autres organes des tumeurs filles (métastases). Une guérison nécessite l'élimination de toutes les cellules malignes (traitement curatif). Si cela n'est pas possible, on peut chercher à freiner leur croissance pour prolonger la vie du malade ou améliorer sa qualité de vie (traitement palliatif). La difficulté des traitements médicamenteux est que les cellules malignes font partie de l'organisme et ne présentent aucune propriété métabolique particulière.

Cytostatiques

Ce sont des substances lésant les cellules (cytotoxiques), qui touchent en particulier les cellules en voie de division (mitose). Les cellules malignes se divisant rapidement seront ainsi lésées de façon préférentielle. L'altération des phénomènes de division cellulaire peut non seulement ralentir la prolifération des cellules malignes, mais également déclencher un processus d'apoptose (suicide des cellules touchées). Les tissus avec un vitesse de division plus faible, comme les tissus sains, demeurent pratiquement intacts. Ceci est également valable pour les tumeurs malignes formées de cellules différenciées se divisant rarement. Quelques tissus sains ont cependant, de façon physiologique, une fréquence de division élevée. Par la force des choses, un traitement cytostatique endommage également ces tissus.

Ceei-a-pour conséquence les effets secondaires typiques suivants :

La chute des cheveux se produit par suite d'une atteinte des cellules des follicules pileux ; les troubles digestifs, par exemple diarrhées, proviennent d'un renouvellement insuffisant des cellules de l'épithélium intestinal, qui ne vivent que quelques jours ; nausées et vomissements sont dus à une stimulation des chémorécepteurs de l'area postrema. La tendance à l'infection est liée à un affaiblissement du système immunitaire. Par ailleurs, les Cytostatiques provoquent une dépression médullaire. La production des cellules sanguines dans la moelle est précédée par une division des cellules souches et de leurs filles. L'inhibition de cette production est d'abord visible pour les granulocytes à courte durée de vie (neutropénie), ensuite pour les plaquettes sanguines (thrombopénie) et finalement pour les érythrocytes dont la durée de vie est longue (anémie). Infertilité : elle peut se produire par suite de la suppression de la spermatogenèse ou de la maturation des ovocytes. La plupart des Cytostatiques affectent le métabolisme de l'ADN. Il existe donc un danger d'altération du patrimoine génétique des cellules saines (effet mutagène). Des leucémies qui se déclarent des années après un traitement cytostatique peuvent en être une conséquence (effet carcinogène). On peut également craindre des malformations du fœtus lorsque des agents Cytostatiques doivent être employés en cours de grossesse (effet tératogène).

Les Cytostatiques possèdent différents mécanismes d'action.

Altérations du fuseau achromatique

Avant que la cellule ne se divise, les chromosomes dédoublés vont se séparer à l'aide du fuseau achromatique. Les substances appelées poisons du fuseau bloquent cet événement (voir entre autres colchicine). Les microtubules constituent un élément fondamental de ce fuseau achromatique. La vincristine et la vinblastine proviennent d'une plante perenne, vinca rosea, et sont donc nommées vinca-alcaloïdes. Elles inhibent la formation des microtubules. Un effet secondaire particulier est une altération du système nerveux (phénomènes de transport axonal dépendants des microtubules).

Le paclitaxel (taxol) provient des feuilles de l'if. Il inhibe la dépolymérisation des microtubules et aboutit à la formation de microtubules atypiques. Le docetaxel est un dérivé semi-synthétique du taxol.

Inhibition de la synthèse d'ARN et d'ADN

La mitose est précédée par un doublement des chromosomes (synthèse d'ADN) et par une augmentation de la synthèse protéique (synthèse d'ARN). L'ADN existant (gris) sert de matrice pour la nouvelle synthèse d'ADN et d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces synthèses est possible par :

Une lésion de la matrice : cytostatiques alkylants. Ce sont des molécules réactives qui forment, via leur résidu alkyle, des liaisons covalentes avec l'ADN. Par exemple, l'azote libéré par l'élimination d'un atome de chlore peut former un pont entre les deux brins d'ADN. La lecture correcte de l'information génétique n'est plus possible. Parmi les agents alkylants, on trouve : chlorambucil, melphalan, thiotepa, cyclophosphamide, ifosfamide, busulfan, lomustine. Les effets secondaires propres sont : des lésions pulmonaires (busulfan), lésion de l'épithélium de la vessie (cyclophosphamide) que l'on peut éviter en prenant du Mesna (mercapto 2 éthane suifonate de sodium). Le cisplatine et le carboplatine forment également une liaison (mais pas d'alkylation) avec les brins d'ADN. Les antibiotiques cytostatiques s'insèrent dans la double hélice d'ADN. Ceci peut aboutir à une cassure des brins (par ex. dans le cas de la bléomycine). Les antibiotiques de type anthracyclines, daunorubicine et adriamycme (doxorubicine) peuvent provoquer comme effet secondaire particulier une lésion du muscle cardiaque. La bléomycine peut entraîner une fibrose pulmonaire.

Les épipodophyllotoxines, étoposide et téniposide interfèrent avec la topoAsomérase II, qui en temps ordinaire coupe les brins d'ADN, les déroule et les referme ; en inhibant cette fermeture, ces composés induisent des coupures dans les brins d'ADN.

Inhibition de la synthèse des nucléotides

L'acide téthrahydrofolique (THF) est indispensable à la synthèse des bases puriques ainsi que de la thymidine. Il provient de l'acide folique, entre autres, sous l'action de la dihydrofolate réductase. Le méthotrexate, un analogue de l'acide folique, inhibe l'activité de l'enzyme. Les cellules s'appauvrissent en THF. L'effet de ces antimétabolites peut être inhibé en présence d'acide folinique (5 formyl THF ; leucovorine).

Insertion de faux nucléotides

Des bases modifiées {6-mercaptopurine, 5 fluorouracile) ou des nucléosides avec des sucres modifiés (cytarabine) agissent comme antimétabolites. Ils inhibent la synthèse d'ADN/ARN ou provoquent juste après leur incorporation, la formation d'acides nucléiques modifiés.

La 6-mercaptopurine se forme dans l'organisme à partir d'un précurseur inactif azathioprine. L'allopurinol, un inhibiteur de la formation d'acide urique inhibe la dégradation de la 6-mercaptopurine, si bien qu'en cas d'administration simultanée il faut diminuer la dose de 6-mercaptopurine.

Il est aussi souvent possible, grâce à une association de cytostatiques d'atteindre un meilleur effet avec des effets secondaires plus faibles.

Après un succès initial, l'activité des produits peut disparaître parce que se développent dans la tumeur des cellules résistantes. Il existe différents mécanismes de résistance : diminution de la capture cellulaire, par exemple diminution de la synthèse des protéines de transport qui sont indispensables à la pénétration du méthotrexate dans les cellules.

Augmentation d'un système d'excrétion : par ex. synthèse de la glycoprotéine P qui permet le transport hors des cellules de l'anthracycline, des alcaloïdes de la pervenche, des épipodophyllotoxines et du paclitaxel (multi-drug résistance, expression du gène mdr-1).

Diminution de l'activation d'une « prodrogue », par exemple de la cytarabine, qui est toxique sous forme de cytarabine triphosphate synthétisée dans la cellule.

Modification du site d'action, par ex. augmentation de la synthèse de la dihydrofolate réductase pour compenser l'effet du méthotrexate.

Réparation des lésions, par ex. augmentation de l'efficacité des enzymes de réparation de l'ADN en présence de cisplatine.